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朗格汉斯细胞组织细胞增生症
郎格汉细胞组织细胞增生症(Langenhans cell histiocytosis,LCH)也叫组织细胞增生症X,是一组原因不明的由突状细胞树突状组织细胞异常增生、临床表现多样、多发于小儿的增殖性疾病。男多于女。传统分为三种临床类型即勒-雪病,(Litterer-Siwe病,简称L-S病)、汉-薛-柯病(Hand-Schuller-Christian病,简称H-S-C病)及骨嗜酸肉芽肿(eosinphilicgranuloma of bone,EGB),病因不详,近年来研究发现多与体内免疫调节紊乱有关。病因目前病因尚不是很明确,虽然其遗传特征尚不清楚,但有一定的家族性,在同胞兄弟姐妹中的发病率比普通儿童高得多。也有认为本病具有肿瘤的性质。表现及诊断临床表现本病起病情况不一,症状表现多样,皮肤病变、单骨或多骨损害、伴或不伴有尿崩症者为局限性;肝、脾、肺、造血系统等脏器损害,或伴有骨、皮肤病变者属广泛性。可以分为3型,但是各型之间临床表现又可以互相重叠,出现中间型。1.勒-雪病发病年龄:多在1岁以内发病,起病急,病情重,病变广泛,可侵犯全身多个器官系统。发热:热型不规则,高热与中毒症状不一致。皮疹:皮诊常为首要症状,皮疹主要分布于躯干和头皮发际、耳后,开始为斑丘疹,很快发生渗出(类似于湿疹可脂溢性皮炎),可伴有出血,而后结痂、脱悄,最后留有色素白斑,白斑长时不易消散。各期皮疹可同时存在或一批消退一批又起,在出疹时常有发热。慢性者皮疹可散见于身体各处,初为淡经色斑丘疹或疣状结节,消退时中央下陷变平,有的呈暗棕色,极似结痂水痘,最后局部皮肤变薄稍凹下,略具光泽或少许脱屑。皮疹既可与其他器管损害同时出现,也可作为唯一的受累表现存在,常见于1岁以内的婴儿。肝脾肿大:全身弥散性LCH常常侵犯肝脏,肝脏受累部位多在肝脏三角区,受累的程度可从轻度的胆洒淤积到肝门严重的组织浸润,出现肝细胞损伤和胆管受累,表现肝功能异常、黄疸、低蛋白血症、腹水和凝血酶原时间延长等,进而可发展为硬化性胆管炎、肝纤维化和肝功能衰竭。弥散性LCH常有脾肘肿大,伴有外周血一系或多系血细胞减少,其原因可能为脾脏的容积扩大,造成血小板和粒细胞的阻滞而并非破坏增多,受阴滞的血细胞与外周血细胞仍可达到动态平衡,故出血症状并非常见。淋巴结肿大:LCH的淋巴结病变可表现为三种形式。①单纯的淋巴结病变,即称为淋巴结原发性嗜酸细胞肉芽肿;②为局限性或局灶性LCH的伴随病变,常牵涉到溶骨性损害或皮肤病变;③作为全身弥散性LCH的一部分。常累及颈部或腹股沟部位的孤立淋巴结,多数患者无发热,少数仅有肿大淋巴结部位疼痛。单纯淋巴结受累,预后多良好。骨髓:正常情况下骨髓内一般没有LC,甚至侵犯多部位的LCH也难看到骨髓内有LC,而LC一旦侵犯骨髓,病人可出现贫血、白细胞减低和血小板减低,但骨髓功能异常的程度与骨髓内LC浸润的数量不成正比。仅凭骨髓内出现LC,不足以做为LCH的诊断依据。呼吸道症状:常有咳嗽、气促、青紫,但是肺部体征不明显。可合并肺大泡或自发性气胸等。可有喘憋症状,甚至导致呼吸衰竭而死亡。其他:胸腺是LCH常常累及的器官之一。贫血、中耳炎、腹泻、营养不良等。2.汉-薛-柯病发病年龄:多见于2-4岁,5岁以后减少。起病缓慢,骨和软组织器官均可受累。骨病变:骨病变几乎见于所有的LCH患者,单个的骨病变较多发性骨病变为多,主要表现为溶骨性损害。以头颅骨病变最多见,下肢骨、肋骨、骨盆和脊柱次之,颌骨病变亦相当多见。在X线平片上多表现为边缘不规则的骨溶解,颅骨破坏从虫蚀样改变直至巨大缺损或呈穿凿样改变,形状不规则、呈圆形或椭圆形缺损,边缘锯齿状。初发或进展病灶边界模糊,且常见颅压增高,骨缝裂开或交通性脑积水,可伴有头痛。但于恢复期,骨质在于边缘逐渐清晰,出现硬化带,骨质密度不均,骨缺损逐渐变小,最后完全修复不留痕迹。其他扁骨的X线改变:可见肋骨肿胀、变粗、骨质稀巯或囊状改变,而后骨质吸收、萎缩、变细。椎体破坏可变成扁平椎,但椎间隙不变窄,很少发生角度畸形。椎弓破坏者易发生脊神经压迫,少数有椎旁软组织肿胀。颌骨病变可表现为牙槽突型和颌骨体形两种。突眼:因眶骨破坏而表现为眼球突出和眼睑下垂,多位单侧。尿崩症:丘脑和/或垂体脑组织浸润所致,个别患儿可见蝶鞍破坏。其他:有孤立、稀疏的黄色丘疹,呈黄色瘤状;久病者可导致发育迟缓。3.骨嗜酸性粒细胞肉芽肿发病年龄:各年龄组均发病,尤多见于4-7岁。骨骼破坏:本型的表现主要为单发病灶,常无软组织和器官损伤。病变局部肿胀微痛,无红热,有时可见病理性骨折。任何骨均可受累,但以扁平骨较多见,颅骨最常见,其他有下颌骨、四肢骨、骨盆骨和脊椎等。椎骨受累可出现脊髓压迫症状。其他:多发病灶者可伴有发热、厌食体重减轻等。偶有肺嗜酸性粒细胞肉芽肿。由于LCH可同时侵犯多个器官,各器官受累的标准如下:危险器官受累的标准1)造血功能受累(伴或不伴骨髓侵犯):凡符合以下≥2项:①贫血;②白细胞减少;③血小板减少。骨髓侵犯:骨髓图片证实有CD1a阳性细胞。2)脾受累:脾在锁骨中线肋缘下≥2CM。3)肺受累:符合以下≥1项:①肺高分辨率CT的典型表现;②LCH的组织病理学/细胞学诊断。特殊部位受累颈椎破坏导致脊髓压迫或病变波及可危及中枢神经系统的损害:长期的颅骨受累可累及垂体和下丘脑,导致发育迟缓或尿崩症。1)单系统LCH(single system LCH,SS-LCH),有一个脏器/系统受累(单病灶或多病灶):①单病灶或多病灶(>1个)骨骼受累;②皮肤受累;③淋巴结受累(不是其他LCH损害引流淋巴结);④肺受累;⑤下丘脑、垂体/中枢神经系统受累;⑥其他(甲状腺、胸腺等受累)。2)多系统LCH(multiple system LCH,MS-LCH):有2个脏器/系统受累,伴或不伴有“危险器官”受累。3)下列定位及病变程度分类是全身治疗的指证:包括:①SS-LCH伴有可危及中枢神经系统的损伤;②SS-LCH伴有多病灶骨骼损伤;③SS-LCH伴有特别部位损害;④MS-LCH伴或不伴危险器官损害。辅助检查(1)血象:全身弥散型LCH常有中度到重度以上的贫血、网织红细胞和白细胞可轻度升高,血小板减低,少数病例可有白细胞减低。(2)骨髓检查:LCH患者大多数骨髓增生正常,少数可呈增生活跃或减低。少数LCH有骨髓的侵犯,表现贫血和血小板减低,故此项检查仅在发现有外周血象异常时再做。(3)血沉:部分病例可见血沉增快。(4)肝肾功能:部分病例有肝功能异常并提示预后不良。内容包括SGOT、SGPT、碱性磷酸酶和胆红素增高、血浆蛋白减低、凝血酶原时间延长、纤维蛋白原含量和部分凝血活酶生成试验减低等。肾功能包括尿渗透压,有尿崩症者应测尿比重和做限水试验。(5)影像学检查:①X线检查:骨骼X线改变溶骨改变。②CT:肺部CT多为肺纹理呈网状或网点状阴影,颗粒边缘模糊,不按气管分支排列。有的肺野呈毛玻璃状,但多数病例肺透光度增加,常见小囊状气肿,重者呈峰窝肺样。可伴间质气肿、纵隔气肿、皮下气肿或气胸,不少患者可合并肺炎,此时更易发生肺囊性改变,肺炎消退后,囊性变可消失,但网粒状改变更为明显,久病者可出现肺纤维化。③MRI:对于累及中枢神经系统软组织损害的诊断更为准确。(6)血气分析:如出现明显的低氧血症提示有肺功能受损。(7)肺功能检查:肺部病变严重者可出现不同程度的肺功能不全,多提示预后不良。(8)免疫学检查:鉴于此症常牵涉到免疫调节功能紊乱,如表现T淋巴细胞亚群数量异常和T辅助与T抑制细胞的比率失常,故有条件单位应进行T亚群的表型分析,淋巴母细胞转换试验和血清免疫球蛋白定量等。(9)有新出现的皮疹者,应做皮疹压片,如能做皮疹部位的皮肤活检则更为可靠;有淋巴结肿大者,可做淋巴结活检,有骨质破坏者,可做肿物刮除,同时将刮除物送病理,或在骨质破坏处用粗针作穿刺抽液,涂片送检。(10)免疫组织化学染色:如前所述,近年发现郎格罕细胞具有CDla的免疫表型,以抗CDla单抗作免疫组化染色呈特异性阳性反应。此外对以下四种酶也可呈阳性反应,即S-100神经蛋白、α-D-甘露糖酶、ATP酶和花生凝集素。并发症慢性中耳炎和外耳炎:颞骨乳突和岩状部位受累所引起。眼眶部位肿块可引起突眼,视神经或眼球肌受侵犯导致视力减退或斜视。骨质侵犯最常见的部位是扁骨(如颅,肋,骨盆和肩胛骨)。长骨和腰椎,骶骨较少受累。长骨上的病损酷似Ew-ing肉瘤,成骨肉瘤和骨髓炎。腕,头,膝,足或颈椎骨侵犯属罕见,常有患儿家长陈述患儿早熟性出牙,实际上这是由于牙龈退缩,未成熟牙质暴露的缘故。胃肠道症状、尿崩症及甲状腺增大。诊断凡是原因不明的发热、皮疹、贫血、儿溢脓、反复肺部感染,肝脾、淋巴结肿大,眼球突出、尿崩、颅骨缺损、头皮肿物等均应考虑本病。诊断以临床病史体征、影像学检查和病理三方面。此症确诊的关键在于病理检查发现郎格罕细胞的组织浸润。因此应尽可能作活组织检查。治疗1、单系统LCH治疗,低危患儿>2岁,伴单一系统疾病,或一个部位骨质或多部位骨质损害,常给予局部治疗,不需全身性治疗2、多系统LCH治疗,应进行系统性的联合化疗。化疗药物包括长春碱、泼尼松、6-巯基嘌呤等。3、难治性的或者是复发的LCH,可以在原来方案基础上加用阿糖胞苷、依托泊苷、甲氨蝶呤、等。4、预后极差的患者在诊断时应作HLA配型,考虑进行骨髓移植,环孢菌素或实验性免疫抑制或其他免疫调节治疗。5、其他治疗,包括胸腺素、干扰素、环孢素的应用等。预后本病的预后和发病年龄、受累器官多少、器官功能损害及初期治疗反应有关系。年龄小、受累器官多,预后差。年龄>5岁,单纯损害有时可以自愈。痊愈患儿中少数可有尿崩症、发育迟缓等。